En esta nueva historia, Selene tendrá que luchar tanto con el clan de los Lycans como contra los vampiros que la traicionaron. Con David y su padre Thomas como sus únicos aliados, deberá detener la eterna guerra entre lycans y vampiros, aunque esto signifique que tenga que hacer el último sacrifcio.

Quince años han pasado desde que Selene y su amante Michael, híbrido entre humano y licántropo, derrotaran al Vampiro Mayor Marcus en Underworld Evolution. En esos años la humanidad ha descubierto la existencia tanto del clan de los vampiros como del de los licántropos y se ha lanzado a una lucha encarnizada para erradicar ambas especies. Selene, capturada durante el genocidio, se despierta después de más de una década y se da cuenta de que se encuentra cautiva en un laboratorio herméticamente cerrado en Antigen, una poderosa corporación biotecnológica que se dedica a desarrollar la vacuna en contra de los virus que han creado a vampiros y licántropos. Selene se siente destrozada cuando descubre que Michael está muerto, pero su dolor es eclipsado por el descubrimiento de que mientras se hallaba en estado de criogenización ha dado a luz a la hija de ambos, Eve.

Una enemistad a muerte de siglos estalla entre dos tribus inmortales en Underworld: La rebelión de los Licántropos. La tercera película de la saga épica de Underworld retrocede en el tiempo y cuenta el origen del conflicto entre los aristocráticos vampiros, conocidos como los “Death Dealers”, y los salvajes licántropos, una línea de feroces hombres lobos. Tercera entrega de la popular saga Underworld, centrada en el conflicto existente entre los vampiros y los hombres lobo.