En una pequeña población norteamericana, un murciélago muerde a un entrañable perro San Bernardo y le contagia la rabia. A medida que avanza la enfermedad, el perro se vuelve más agresivo hasta llegar a aterrorizar a todo el vecindario.

David Aaronson "Noodles", un pobre joven judío, conoce en los suburbios de principios del siglo XX de Manhattan, Nueva York, a Maximilian Bercovicz "Max", otro joven de origen hebreo dispuesto a llegar lejos por cualquier método. Entablan una gran amistad y forman, con los 3 colegas de "Noodles", Patrick Goldberg "Patsy", Philip Stein "Cockeye", y Dominic una banda que prospera rápidamente. Desgraciadamente, son perseguidos por Bugsy, el tipo para el que Noodles y sus amigos trabajaban anteriormente, y en uno de sus asaltos, mata a Dominic. Rápidamente Noodles se tira encima suyo y le mata, por lo que pasará 12 años en prisión. Cuando Noodles sale de prisión le recibe Max, que sigue con su banda junto a los otros 2 amigos, Patsy y Cockeye. Rápidamente, entre los 4, llegan a convertirse, en tiempos de la prohibición, en unos de los mayores gánsteres de todo el país.