Una expedición científica se une a un grupo de una poderosa compañía farmaceútica en la búsqueda de una rara orquídea negra que florece en la profunda jungla de la isla de Borneo. El interés por esa flor se debe a que contiene una poderosa sustancia que alberga los secretos de la eterna juventud, incluso de la inmortalidad. Pero pronto descubren que la orquídea la usan unas serpientes gigantes para aumentar su tamaño y su vitalidad.

En Anaconda, un equipo de cine documental dirigido por el antropólogo Steven Cale (Eric Stoltz) y la directora Terri Flores (Jennifer Lopez) entra en el misterioso mundo del Amazonas para buscar a los legendarios indios shirishama. El cámara Danny (Ice Cube) se huele el peligro cuando el equipo recoge a un sospechoso pasajero: Paul Sarone (Jon Voight), un "hombre del río" carismático y solitario cuyos supuestos conocimientos sobre los shirishama atraen al equipo. Pero el motivo de Sarone para llevar al equipo a las profundidades del río es su oscura búsqueda de una letal anaconda de 12 metros, y lo sacrificará todo y a todos para encontrar a su rival. La expedición se convierte en una pesadilla en la jungla cuando Sarone lleva al equipo directamente a las fauces de la serpiente asesina y deben recurrir a sus recursos más primarios para sobrevivir.