Tras ser envenenada sin remedio, una implacable criminal tiene menos de 24 horas para vengarse de sus enemigos y, durante el proceso, se forma un vínculo inesperado con la hija de una de sus víctimas anteriores.

Después de separarse del Joker, Harley Quinn y otras tres heroínas (Canario Negro, Cazadora y Renée Montoya) unen sus fuerzas para salvar a una niña del malvado rey del crimen, Máscara Negra.

Ambientada en un mundo en el que las criaturas fantásticas conviven con los humanos, y en el que la policía tiene un departamento especial dedicado a crímenes que involucran magia. Un policía humano (Will Smith) se ve obligado a trabajar con un orco (Joel Edgerton), el primero en entrar en el cuerpo de policía. En una de sus investigaciones, esta peculiar pareja de policías descubrirá un peligroso objeto por el que muchos matarían: una varita mágica que es capaz de conceder deseos, pero también es considerada un arma asesina. Los dos protagonistas se verán entonces envueltos en una guerra territorial.