El veterano escritor de comedia Charlie Berns, que poco a poco está perdiendo el control de la realidad, se hace amigo de una joven y talentosa cantante callejera de Nueva York, Emma Payge. Juntos, forman una amistad poco probable pero divertida y conmovedora que hace a un lado la brecha generacional y redefine el significado del amor y la confianza.

Un ex veterano de guerra y actualmente periodista comienza una entrevista con alguien que dice ser Dios.

La amistad entre Ann Atwater (Henson), un activista negro sin pelos en la lengua, y Clairborne Paul Ellis (Rockwell), un miembro de alto rango del Ku Klux Klan, es el foco de atención de "The Best of Enemies". Ambientada en los años 60, justo en el momento álgido del movimiento por los derechos civiles que sacudió Norteamérica, ambos personajes entablan una curiosa relación.