Como recompensa por recuperar los 625 experimentos, Lilo, Stitch, Jumba y Peakley han sido enviados a los distintos lugares de la galaxia donde cada uno cree pertenecer, pero sus vidas pronto se ven altreradas cuando el malévolo Dr. Hamsterviel escapa de prisión y obliga a Jumba a crear un nuevo experimento: Leroy, el malvado gemelo de Stitch. Todo empeora además cuando Hamsterviel clona a esta nueva criatura para crear su propio ejército. La tarea de Lilo consistirá en reunir a Stitch y al resto de la pandilla para combatir al malvado ejército de Leroys... Cuando las cosas se ponen feas, nuestros amigos decubrirán que el lugar al que realmente pertenecen es aquel en el que están todos juntos...

Lilo es una niña hawaiana que se siente sola y decide adoptar un "perro" muy feo al que llama Stitch. Stitch sería la mascota perfecta... si no fuera en realidad un experimento genético que ha escapado de un planeta alienígena y que ha aterrizado por casualidad en la tierra.