La loca persecución de Scrat por su escurridiza bellota desde el principio de los tiempos, tiene consecuencias que cambiarán el mundo: un cataclismo continental que desencadenará la mayor de las aventuras para Manny, Diego y Sid. En medio de estas agitaciones, Sid se reencuentra con su Abuelita Gruñona y la manada tropieza con una extraña cuadrilla de piratas de altamar decididos a impedirles su regreso a casa.

Horton no es sólo un bondadoso y torpón elefante, sino tambíen es el único animal capaz de oir a una microscópica comunidad aislada en una mota de polvo, lo que provocará que sus vecinos le tomen por loco e intenten destruir la mota de polvo en la que el pueblo de Villaquien vive en pacífica armonía. Horton está dispuesto a ayudar a los habitantes de Villaquién cuya frágil existencia pende de un hilo.