Han pasado 4 años desde la tragedia de Chicago y la humanidad sigue reparando los destrozos, pero tanto los Autobots como los Decepticons han desaparecido de la faz de la Tierra. Ahora el Gobierno de los Estados Unidos está utilizando la tecnología rescatada en el asedio de Chicago para desarrollar sus propios Transformers. Al frente del proyecto está Joshua Joyce, un arrogante diseñador que piensa que los Autobots son "basura tecnológica" y se cree capaz de fabricar unos robots infinitamente más avanzados. Mientras tanto, Cade Yeager, un mécánico inventor, encuentra un Marmon semi-trailer. Al intentar repararlo, descubre que el camión no solo era un Transformer, sino también el mismísimo Optimus Prime, líder de los Autobots. Lo que Cade ignora son las consecuencias que pueden derivarse de este hallazgo.

Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en las profundidades de la Tierra: los aristocráticos y sofisticados vampiros y los brutales hombres-lobo (Lycans), cuya existencia siempre había formado parte del mundo de los mitos y las leyendas. Estas razas nocturnas son enemigas mortales y están condenadas a vivir en perpetua guerra hasta que sólo una de ellas sobreviva. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a Michael, un joven médico. Después de seguirlo por toda la ciudad, Selene entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, se interpone entre ellos y el médico. Mientras intenta salvar a Michael, descubre un plan de los Lycans para crear nuevas criaturas que combinen los poderes de ambas razas y carezcan de sus debilidades. Este proyecto, de hacerse realidad, favorecería a los Hombres-lobo.