Michelangelo, Donatello, Leonardo y Raphael regresan junto con April O’Neil, Vern Fenwick y un nuevo vigilante enmascarado, Casey Jones, para combatir a unos villanos aún más malignos y poderosos. El súper villano Shredder escapa de prisión y une sus fuerzas con el científico loco Baxter Stockman y sus dos secuaces, Bebob y Rocksteady, para llevar a cabo un diabólico plan para conquistar el mundo. Mientras las Tortugas se preparan para enfrentarse a Shredder y su banda, tendrán que luchar también con un nuevo enemigo, incluso más poderoso, y también con intenciones malignas: El General Krang.

Nueva York está en peligro debido a que Shredder y El Clan del Pie, dominan la ciudad y ejercen un férreo control sobre todo, incluyendo policía y políticos. Pero cuatro héroes, Leonardo, Michelangelo, Donatello y Raphael, saldrán de las alcantarillas y con la ayuda de la reportera April y su compañero Vern Fenwick intentarán salvar la ciudad.