Lilith, una infame cazatesoros con un misterioso pasado, regresa a su planeta natal de Pandora para encontrar a la hija desaparecida del poderoso Atlas. Para ello forma una alianza inesperada con un heterogéneo equipo de inadaptados: Roland, un antiguo mercenario de élite ahora desesperado por la redención; Tiny Tina, una demolicionista salvaje preadolescente; Krieg, el musculoso protector de Tina; la científica Tannis; y Claptrap, un robot muy peculiar. Estos extraños héroes deberán luchar contra monstruos alienígenas y peligrosos bandidos para buscar y proteger a la niña desaparecida, que puede tener la clave de un poder inimaginable.

El arqueólogo Indiana Jones deberá emprender otra aventura contra el tiempo para intentar recuperar un dial legendario que puede cambiar el curso de la historia. Acompañado por su ahijada, Jones pronto se encuentra enfrentándose a Jürgen Voller, un ex nazi que trabaja para la NASA.