Marla Grayson (Rosamund Pike) no tiene escrúpulos a la hora de beneficiarse de los demás. Después de haberse aprovechado de docenas de jubilados como tutora legal, ella y su compañera Fran (Eiza González) ven a Jennifer Peterson (Dianne Wiest) como la nueva víctima: una gallina de los huevos de oro a la que pueden desplumar fácilmente. Pero mientras intentan llevar a cabo su plan, Marla y Fran descubren que la señora Peterson no es lo que creían, y que sus actos han entorpecido la labor de un importante criminal (Peter Dinklage).

La amistad entre Ann Atwater (Henson), un activista negro sin pelos en la lengua, y Clairborne Paul Ellis (Rockwell), un miembro de alto rango del Ku Klux Klan, es el foco de atención de "The Best of Enemies". Ambientada en los años 60, justo en el momento álgido del movimiento por los derechos civiles que sacudió Norteamérica, ambos personajes entablan una curiosa relación.