Un apático Wade Wilson se afana en la vida civil tras dejar atrás sus días como Deadpool, un mercenario moralmente flexible. Pero cuando su mundo natal se enfrenta a una amenaza existencial, Wade debe volver a vestirse a regañadientes con un Lobezno aún más reacio a ayudar.

El profesor de inglés y escritor Thelonious 'Monk' Ellison escribe una novela satírica bajo seudónimo, con la intención de denunciar la hipocresía de la industria editorial.

Aisha, una niñera inmigrante, se construye una nueva vida en la ciudad de Nueva York mientras cuida al hijo de una familia del Upper East Side, ella se ve obligada a enfrentarse a una verdad oculta que amenaza con destruir su precario sueño americano.

Deadpool (Ryan Reynolds) le cuenta al actor Fred Savage (el niño de "La Princesa Prometida") algunas de sus aventuras, en un homenaje-parodia a dicha película de 1987 en la que el abuelo le contaba historias a Fred. 'Once Upon a Deadpool' es una revisión estrenada en cines de "Deadpool 2" adaptada a la calificación por edades PG-13, es decir: un reestreno navideño sin violencia, palabras malsonantes y otras características del film original de David Leitch, añadiéndose además nuevas escenas a la película.

Basado en el anti-héroe menos convencional de Marvel, Deadpool narra el origen de un ex agente de las fuerzas especiales llamado Wade Wilson, reconvertido a mercenario, y que tras ser sometido a un cruel experimento para curar su cáncer adquiere poderes de curación rápida, adoptando entonces el alter ego de Deadpool. Armado con sus nuevas habilidades y un oscuro y retorcido sentido del humor, Deadpool intentará dar caza al hombre que casi destruye su vida.