Un grupo de viejos amigos vuelven a reunirse. Jim y Michelle siguen felizmente casados, aunque hay una vecina que se ha enamorado de él. Además, la cinta sexual con Nadia se ha convertido en uno de los videos más vistos de Youtube. Por su parte, Oz vive en una mansión de Malibú, pero su novia parece sólo interesada por su dinero. Mientras tanto, la vida de Stifler sigue siendo un desastre. Heather sale con un cirujano que intenta parecer más joven, y Finch, que ha viajado por el mundo, intenta ligar con Trish, una camarera amiga de Michelle.

Seis años después de su aventura en la Bahía Guantánamo, Harold Lee y Kumar Patel causan una crisis navideña cuando sin querer incendian el árbol de Navidad del padre de Maria, la esposa de Harold. A partir de ese momento su navidad solo se centra en encontrar un árbol idéntico al que Kumar incendió, pero llegar a el será mucho más difícil de lo que ellos creían.

Tras la confusión como terroristas y tras el encarcelamiento en la bahía de Guantánamo, los drogadictos Harold y Kumar escapan y huyen por todo Estados Unidos, mientras el FBI intenta detenerlos.