Hollywood, 1947. Eddie Valiant, un detective de poca monta, ha sido contratado para encontrar pruebas que demuestren que Marvin Acme, magnate del negocio de los artículos de broma y dueño de Toontown, está rondando a Jessica Rabbit, mujer fatal y esposa de la superestrella del Marron Cartoon, Roger Rabbit. Cuando Acme aparece asesinado, todas las pruebas apuntan a Roger, y el siniestro y ambicioso Juez Doom está decidido a condenarlo como sea. Roger suplica a Valiant que le ayude a encontrar al verdadero culpable, pero el asunto se irá complicando a medida que Eddie va descubriendo, escándalo tras escándalo, que la propia existencia de Toontown corre peligro.

A principios del siglo XXI, la Tyrell Corporation desarrolló un nuevo tipo de robot llamado Nexus, un ser virtualmente idéntico al hombre y conocido como Replicante. Los Replicantes Nexus-6 eran superiores en fuerza y agilidad, y al menos iguales en inteligencia, a los ingenieros de genética que los crearon. En el espacio exterior, los Replicantes fueron usados como trabajadores esclavos en la arriesgada exploración y colonización de otros planetas. Después de la sangrienta rebelión de un equipo de combate de Nexus-6 en una colonia sideral, los Replicantes fueron declarados proscritos en la Tierra bajo pena de muerte. Brigadas de policías especiales, con el nombre de Unidades de Blade Runners, tenían órdenes de tirar a matar al ver a cualquier Replicante invasor. A esto no se le llamó ejecución, se le llamó retiro.