La carrera profesional de un psiquiatra está en peligro después de que uno de sus pacientes se quite la vida.

Una solitaria y tímida estudiante de instituto de 18 años apenas le queda refugiarse en conversaciones con su reflejo en el espejo ante la falta de amigos y de apoyo que tiene de su familia. En el espejo encontrará a su gemela malvada, alguien que la apoya, pero en esa nueva libertad desencadenará sentimientos reprimidos.

Quince años han pasado desde que Selene y su amante Michael, híbrido entre humano y licántropo, derrotaran al Vampiro Mayor Marcus en Underworld Evolution. En esos años la humanidad ha descubierto la existencia tanto del clan de los vampiros como del de los licántropos y se ha lanzado a una lucha encarnizada para erradicar ambas especies. Selene, capturada durante el genocidio, se despierta después de más de una década y se da cuenta de que se encuentra cautiva en un laboratorio herméticamente cerrado en Antigen, una poderosa corporación biotecnológica que se dedica a desarrollar la vacuna en contra de los virus que han creado a vampiros y licántropos. Selene se siente destrozada cuando descubre que Michael está muerto, pero su dolor es eclipsado por el descubrimiento de que mientras se hallaba en estado de criogenización ha dado a luz a la hija de ambos, Eve.