Cuando el objetivo de un asesino en serie es la ganadora del concurso de Miss Estados Unidos, el FBI decide enviar una agente infiltrada a participar en el concurso. La mejor candidata que encuentran para la misión es Gracie Hart, una agente de modales un tanto hoscos y poco femeninos. Aparece como Miss New Jersey, y, ante su total falta de glamur, los organizadores deciden buscarle un representante que le enseñe todos los trucos del mundo de la pasarela.

Acaba de regresar a casa, y la esposa del condecorado capitán de infantería de marina estadounidense Brad Paxton (Gary Dourdan), Kate, es secuestrada por un grupo terrorista mientras trabajaba en Marruecos. Se ve obligado a volver a la acción para una operación atrevida y mortal para salvar a la mujer que ama.

Al quedarse sin opciones y dinero, Callie, madre soltera, pone un pie en la pequeña ciudad de Summerville, Oklahoma, con sus dos hijos adolescentes, Phoebe y Trevor. Y ahora ya no hay vuelta atrás. Mientras la familia intenta establecerse en la destartalada casa del excéntrico difunto padre de Callie, secretos inesperados escondidos a plena vista, equipos misteriosos y un extraño vehículo pudriéndose en el granero parecen estar relacionados con la desconcertante actividad sísmica de la zona, y algo aún más impactante: el olvidado incidente del Hombre Malvavisco Stay-Puft en la ciudad de Nueva York de los años 80. Pero no ha habido ni un solo avistamiento de fantasmas desde los extraños acontecimientos de Los Cazafantasmas II (1989). ¿Se está repitiendo la historia? ¿Phoebe conectará los puntos, le dará voz a su abuelo y descubrirá la conexión de la familia con los Cazafantasmas originales (1984)?

Después de responder la pregunta de una estudiante (Hayley Orrantia) acerca de Jesús, una profesora de secundaria (Melissa Joan Hart) se enfrenta a un épico caso en la corte que podría poner fin a su carrera.

Tras realizar varios trabajos para la CIA, el ex marine John Shale hace una visita a su antigua novia, profesora de un instituto de Miami. A su llegada, Shale nota ciertos comportamientos extraños en el centro, incluso en su novia, quien le cuenta que el lugar está prácticamente tomado por una banda de criminales que se dedican a aterrorizar no sólo a los alumnos del instituto, sino también a los profesores. Cuando la mujer resulta herida por un delincuente, Shale decide tomar cartas en el asunto y se presenta en el centro haciéndose pasar por profesor sustituto.

Barkley es un joven que está haciendo una tesis doctoral sobre el canibalismo. Inesperadamente, su egocéntrico padre gana el Premio Nobel de química. La víspera del viaje a Suecia para asistir a la ceremonia de entrega de los premios, Barkley conoce a una extravagante poetisa con la que se queda hasta la mañana siguiente. Cuando intenta llegar a tiempo al aeropuerto, es secuestrado por alguien que conoce secretos de su vida y de la de su padre.

El joven guerrero Son Goku emprende una búsqueda, en una carrera contrarreloj y contra el vengativo rey Piccolo, para encontrar siete bolas de dragón mágicas que conceden a su portador un poder ilimitado.

Una expedición al Congo africano termina siendo un desastre. Un grupo de expertos busca un tipo de diamantes que, por su tamaño y pureza, pueden ser utilizados para poner en funcionamiento un transmisor de comunicaciones por láser, que también puede ser utilizado como arma. Cuando el equipo pierde contacto, la novia de uno de ellos, una antigua agente de la CIA, se dispone a buscar a su prometido por la selva.

Han pasado cinco años desde que los Cazafantasmas entraron por última vez en acción. El doctor Peter Venkman, notable parapsicólogo de persuasivos encantos, ha quedado relegado a maestro de ceremonias de un programa de televisión donde se discuten fenómenos psíquicos. Ray Stantz y su colega Winston Zeddemore se ganan la vida entreteniendo a niños en fiestas infantiles, y el mago tecnológico Egon Spengler continúa sus investigaciones sobre los efectos de las emociones humanas en el campo de energía psicomagnética. La relación de Dana Barrett con Venkman se disolvió; ella se casó con otro hombre y tuvo un hijo, pero el matrimonio fracasó. Ahora Dana vive sola en Nueva York, criando a Oscar, su bebé de ocho meses, y trabajando como restauradora de cuadros en el Museo de arte de Manhattan, junto a un excéntrico experto en pinturas del periodo romántico, Janosz Poha. Todo parece normal hasta que el cochecito de Oscar rueda por sí solo y se mete entre el peligroso tráfico de la ciudad.

Los Drs. Venkman, Stantz y Epengler, son tres doctores en parapsicología que se quedan sin empleo tras quedar excluidos de una beca universitaria de investigación. Entonces deciden formar la empresa "Los Cazafantasmas", dedicada a limpiar Nueva York de ectoplasmas. El aumento repentino de apariciones espectrales en la Gran Manzana será el presagio de la llegada de un peligroso y poderoso demonio.