Sin sus poderes, por primera vez, Lobezno es verdaderamente vulnerable. Después de una vida de dolor y angustia, sin rumbo y perdido en el mundo donde los X-Men son leyenda, su mentor Charles Xavier lo convence de asumir una última misión: proteger a una joven que será la única esperanza para la raza mutante.

La universidad de Windsor ofrece una variada opción de materias para sus estudiantes, justo lo que Sidney Prescott necesita. Es primavera, dos años después de los asesinatos en Woodsboro, California, y el año escolar está llegando a su fin. Sid tiene una compañera de habitación, un novio y es la elegida para encabezar el reparto de la obra que se representa en la universidad este curso. Randy, otro de los supervivientes de los asesinatos de Woodsboro, estudia cine en Windsor. También es feliz, como Sid. Pero el pasado nunca queda atrás. De hecho, vuelve y alguien es asesinado mientras ve la película "Stab" (Puñalada) en el cine del campus, el día del estreno nacional. Stab, basada en la novela superventas escrita por la periodista Gale Weathers, describe los asesinatos de Woodsboro. El libro no sólo se vendió como rosquillas, además ayudó a salir de la prisión a Cotton Weary, el hombre acusado por Sidney de la muerte de su madre.

En el año 2020 el comandante Luke Graham es seleccionado para dirigir la primera misión tripulada de la NASA a Marte. Una vez en el planeta rojo, descubren una antigua estructura con forma de cúpula que parece ser una especie de baliza. La cúpula mata a la tripulación y deja herido a Luke. El coronel Jim McConnell, recientemente enviudado, encabezará la misión de rescate.