La fiestera de Florida Rex resulta ser la única esperanza para el programa espacial de la NASA después de que una casualidad la ponga a entrenar con otros candidatos que pueden tener mejores currículos, pero que no tienen su inteligencia, corazón y coraje.

Una cajera de unas grandes superficies decide cambiar su vida radicalmente, poner todo patas arriba y cambiar las cosas por completo. Demostrando así que la inteligencia callejera es tan valiosa como un título universitario.

Desde que era pequeño, Mike Wazowski ha soñado con ser asustador y sabe que los mejores asustadores estudian en Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en MU, los planes de Mike se desmoronan cuando se cruza con el listillo de James P. Sullivan, un asustador nato. El descontrolado espíritu competitivo de la pareja hace que los dos sean expulsados del programa de asustadores de la Universidad. Entonces se dan cuenta de que si quieren cumplir sus sueños, tienen que trabajar en equipo junto con un grupo de monstruos marginados.

Un grupo de saltamontes liderados por el malvado Hopper y su estúpido hermano Molt asedian la colonia de hormigas todos los veranos para hacerse con la comida almacenada para pasar el invierno. Flik, una hormiga cansada de seguir las reglas del grupo, decide abandonar la colonia en busca de un grupo de mercenarios que los defiendan. Por equivocación, Flik reclutará a una pandilla de artistas de circo.