Dos años después de una invasión intergaláctica de la Tierra, los sobrevivientes en Sydney, Australia, luchan en una desesperada guerra terrestre. A medida que las bajas aumentan día a día, la resistencia y sus inesperados aliados descubren un complot que podría hacer que la guerra llegue a un final decisivo. Con los invasores alienígenas empeñados en hacer de la Tierra su nuevo hogar, comienza la carrera para salvar a la humanidad.

Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a Mary Jane Watson, su gran amor, y decidió seguir asumir sus responsabilidades como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra el don y la maldición de sus poderes equilibrando sus dos identidades: el escurridizo superhéroe Spider-Man y el estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock". Su atracción por M.J. se hace más fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto, M.J. ha seguido con su vida. Se ha embarcado en su carrera de actriz y tiene un nuevo hombre en su vida. La relación de Peter con su mejor amigo Harry Osborn se ha alejado por la creciente venganza de Harry contra Spider-Man, al que considera responsable de la muerte de su padre.