Un apático Wade Wilson se afana en la vida civil tras dejar atrás sus días como Deadpool, un mercenario moralmente flexible. Pero cuando su mundo natal se enfrenta a una amenaza existencial, Wade debe volver a vestirse a regañadientes con un Lobezno aún más reacio a ayudar.

Sin sus poderes, por primera vez, Lobezno es verdaderamente vulnerable. Después de una vida de dolor y angustia, sin rumbo y perdido en el mundo donde los X-Men son leyenda, su mentor Charles Xavier lo convence de asumir una última misión: proteger a una joven que será la única esperanza para la raza mutante.