El grupo de cuatro amigas viaja a Italia con su club de lectura para disfrutar del viaje de chicas que nunca tuvieron. Pero cuando las cosas no salen según lo planeado y algunos secretos ven la luz, sus relajantes vacaciones se convertirán en una aventura única por todo el país.

Helen tiene que liderar una campaña para que los superhéroes regresen, mientras Bob vive su vida 'normal' con Violet, Dash y el bebé Jack-Jack —cuyos superpoderes descubriremos—. Su misión se va a pique cuando aparece un nuevo villano con un brillante plan que lo amenaza todo. Pero los Parr no se amedrentarán y menos teniendo a Frozone de su parte.

Margaret es una poderosa y estricta editora de gran éxito de Nueva York que, por un problema con su visado, de repente se enfrenta a ser deportada a Canadá, su país de origen. Para evitarlo y poder mantener su visa en Estados Unidos, la astuta ejecutiva declara que está comprometida con su joven asistente Andrew, al que lleva torturando durante años. Andrew acepta participar en la farsa, pero con algunas condiciones. La "pareja" se dirige entonces a Alaska a conocer la peculiar familia de él, y la ejecutiva de ciudad, acostumbrada a tener todo bajo control, se encuentra inmersa en situaciones surrealistas que escapan a cualquier lógica conocida. Con planes de boda en camino y un agente de inmigración tras sus pasos, Margaret y Andrew se comprometen a seguir con el plan previsto pese a las consecuencias.

Como Mr. Increíble y Elastigirl, Bob y su esposa Helen estaban entre los mejores luchadores contra el crimen. Por fin pueden volver a la acción cuando una misteriosa llamada cita a Bob en una isla remota.

Kevin Lomax (Keanu Reeves) es un joven y brillante abogado que nunca ha perdido un caso. Vive en Florida y parece feliz con su esposa, Mary Ann (Charlize Theron). Un día, recibe la visita de un abogado de Nueva York, que representa a un poderoso bufete que tiene la intención de contratarlo. Al frente de la prestigiosa empresa se encuentra John Milton (Al Pacino), un hombre mundano, brillante y carismático, que alberga planes muy oscuros con respecto a Lomax.