Michelangelo, Donatello, Leonardo y Raphael regresan junto con April O’Neil, Vern Fenwick y un nuevo vigilante enmascarado, Casey Jones, para combatir a unos villanos aún más malignos y poderosos. El súper villano Shredder escapa de prisión y une sus fuerzas con el científico loco Baxter Stockman y sus dos secuaces, Bebob y Rocksteady, para llevar a cabo un diabólico plan para conquistar el mundo. Mientras las Tortugas se preparan para enfrentarse a Shredder y su banda, tendrán que luchar también con un nuevo enemigo, incluso más poderoso, y también con intenciones malignas: El General Krang.

El agente Ethan Hunt, acusado de un atentado terrorista con bombas contra el Kremlin, es desautorizado junto con toda la organización, al poner en marcha el presidente el llamado 'Protocolo fantasma'. Abandonado a su suerte y sin recursos, el objetivo de Ethan es rehabilitar el buen nombre de su agencia e impedir un nuevo ataque. Pero emprende esta misión con un equipo formado por fugitivos, cuyos motivos personales no conoce bien.