Umi Matsuzaki es una chica de instituto que cuida a sus dos hermanos y, en ausencia de su madre, administra un albergue de estilo occidental, el Coquelicot Manor, cercano al mar. La chica compagina tranquilamente sus responsabilidades con su vida escolar junto a Shun Kazama, miembro del club de periodismo, y Shiro Mizunuma, presidente del consejo de estudiantes.

Tras sufrir el ataque de un monstruoso jabalí maldito, el joven Ashitaka emprende el camino en busca de la cura que detenga la infección. Mientras, los humanos están acabando con los bosques y los dioses convertidos en temibles bestias hacen todo lo posible por protegerlo encabezados por Mononoke, una princesa guerrera. Ashikata deberá escoger bando y decidir si ayudar a los hombres o las deidades intentando detener la maldición de su herida que se extiende por su cuerpo sin cuartel.