La «Petrox Company» envía una expedición, dirigida por Fred Wilson, a la Micronesia con la intención de encontrar petróleo. Con ellos va Jack Prescott, cuyo objetivo es encontrar un monstruo prehistórico. Durante la travesía, se encuentran un bote con una mujer que se ha salvado del naufragio del barco en que viajaba con un productor de cine. Cuando desembarcan, descubren una gran empalizada, y dentro observan que unos nativos colocan a una mujer nativa en una plataforma, mientras invocan a una misteriosa deidad animal.
El 11 de septiembre de 2001, dos aviones de pasajeros se estrellan contra las Torres Gemelas del complejo World Trade Center de Nueva York. Dos policías, el sargento John McLoughlin (Nicolas Cage) y Will Jimeno (Michael Peña), intentarán ayudar a las personas afectadas por la tragedia.
Los Drs. Venkman, Stantz y Epengler, son tres doctores en parapsicología que se quedan sin empleo tras quedar excluidos de una beca universitaria de investigación. Entonces deciden formar la empresa «Los Cazafantasmas», dedicada a limpiar Nueva York de ectoplasmas. El aumento repentino de apariciones espectrales en la Gran Manzana será el presagio de la llegada de un peligroso y poderoso demonio.
