En la Inglaterra victoriana, un malvado comete sus fechorías con la intención de provocar una guerra mundial. Intentando evitarlo, las autoridades reclutarán a un grupo de valientes con una peculiaridad: todos son héroes literarios. La extraordinaria Liga de Quatermain está compuesta por el capitán Nemo, la vampiresa de Drácula Mina Harker, el hombre invisible Rodney Skinner, el agente del servicio secreto americano Sawyer, Dorian Gray, y el Dr. Jekyll / Mr. Hyde. El enigmático M, es quien recluta a la Liga. Los miembros de la Liga son contumaces individualistas, forajidos de hecho, con pasados en los que hay luces y sombras y singulares dones que les han reportado alegrías y penalidades a la par. Ahora deben aprenden a confiar los unos en los otros y trabajar como equipo por el bien y la esperanza de la civilización, con poca preparación y ningún tiempo que perder.
Bella Baxter es una joven revivida por el brillante y poco ortodoxo científico Dr. Godwin Baxter. Bajo la protección de Baxter, Bella está ansiosa por aprender. Hambrienta de la mundanidad que le falta, Bella se escapa con Duncan Wedderburn, un sofisticado y perverso abogado, en una aventura vertiginosa a través de los continentes. Libre de los prejuicios de su época, Bella se vuelve firme en su propósito de defender la igualdad y la liberación.
Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.
Dorian Gray (Ben Barnes) es un joven aristócrata muy atractivo que, después de haber pasado una solitaria adolescencia en el campo, regresa a Londres, donde ha heredado una mansión. Atraído por la vida nocturna, se sumerge en ella de la mano de Lord Henry Wottom (Colin Firth), que lo conduce a los antros más recónditos y sórdidos de la ciudad. Al joven le fascina el estilo de vida decadente y amoral de Wotton. Por otra parte, su obsesión por alcanzar la eterna juventud lo impulsa a hacer un pacto diabólico: él se mantendrá siempre joven, pero las huellas del paso del tiempo y de sus terribles delitos, es decir, su degradación física y moral se reflejarán en un retrato que le ha hecho su amigo el pintor Basil Hallward (Ben Chaplin).
Mostrando unas habilidades para luchar tan letales como su legendaria agudeza intelectual, Holmes peleará como nunca para acabar con un nuevo enemigo y desenmarañar así un complot mortal que podría destruir el país.
