Buckaroo Banzai, un prestigioso científico, neurocirujano, piloto de carreras, cantante de rock y héroe de cómics, en una de sus investigaciones, abre una puerta a otra dimensión. El problema es que la referida dimensión está siendo empleada como cárcel por una raza alienígena, y la Tierra se ve amenazada de ser invadida o destruida por la policía alienígena. De modo que Buckaroo, con ayuda de su guardaespaldas, sus colegas científicos, el grupo de rock, algunos de sus fans, un embajador alienígena y un cantante de country tejano tomará cartas en el asunto.
En la metrópolis de San Fransokio (cruce de San Francisco y Tokio), vive Hiro Hamada, quien aprende a sacar provecho de su capacidad gracias a su brillante hermano Tadashi y sus también brillantes amigos: la buscadora de adrenalina GoGo Tamago, el meticuloso de la limpieza Wasabi-No-Ginger, la genio de la química Honey Lemon y el fanático de los cómics Fred. Cuando tras un devastador giro de los acontecimientos, se ven envueltos en una peligrosa conspiración que tiene lugar en las calles de San Fransokio, Hiro recurre a su amigo más íntimo: un robot llamado Baymax, y transforma al grupo en una banda de héroes de última tecnología decididos a resolver el misterio.
