Después del éxito de su primer caso, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) sigue los pasos de su popular hermano, Sherlock (Henry Cavill), abriendo su propia agencia, descubriendo que la vida como mujer detective a sueldo no es tan fácil como parece. Resignada a aceptar la realidad como adulta. A punto de cerrar el negocio cuando una joven cerillera sin dinero le ofrece a Enola su primer trabajo oficial: encontrar a su hermana desaparecida.
Enola Holmes, una intrépida joven que busca a su madre, utiliza su brillante instinto investigador para superar a su hermano Sherlock y ayudar a un lord en su fuga.
Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.
Mostrando unas habilidades para luchar tan letales como su legendaria agudeza intelectual, Holmes peleará como nunca para acabar con un nuevo enemigo y desenmarañar así un complot mortal que podría destruir el país.