Un grupo de simios con grandes cualidades para la supervivencia toma las calles, liderado por César, un simio dotado de una inteligencia y unos instintos superiores para cualquier primate. Ante la necesidad de libertad, esta raza animal decide no doblegarse ante los humanos. Tendrá que luchar contra un grupo de humanos que han sobrevivido a una fuerte epidemia, desatada en la década anterior. Ambas partes han establecido una tregua, pero se verá interrumpida.
Will Rodman es un joven científico que está investigando con monos para obtener un tratamiento contra el alzheimer, una enfermedad que afecta a su padre. Uno de esos primates, al que llaman César, experimenta una evolución en su inteligencia tan notable que el protagonista decide llevárselo a su casa para protegerlo. Le ayudará una bella primatóloga llamada Caroline.
En el año 2035, un virus mortal ha arrasado la humanidad y los supervivientes viven bajo tierra. Un convicto llamado James Cole se ofrece como voluntario para viajar al pasado y averiguar el origen de la plaga. Su misión es encontrar al ‘Ejército de los Doce Monos’, una organización terrorista que se cree que liberó el virus. Sin embargo, su viaje se complica por los errores temporales, las visiones recurrentes y la duda sobre su propia cordura. Con la ayuda de una psiquiatra llamada Kathryn Railly y un loco llamado Jeffrey Goines, Cole intenta salvar el futuro antes de que sea demasiado tarde.
