Blake es un hombre casado y padre de familia residente en San Francisco que hereda la remota casa donde creció en una zona rural de Oregón tras la desaparición de su propio padre, dado por muerto. En plena crisis de pareja con su enérgica esposa Charlotte, Blake la convence para tomarse un descanso de la gran ciudad y visitar la propiedad con su hija Ginger. Todo se tuerce cuando, de camino a la granja y en plena noche, la familia sufre el brutal ataque de un animal al que no consiguen ver y, en un intento desesperado por huir, se atrincheran dentro de la casa mientras la criatura merodea por la zona. Pero, con el paso de las horas, Blake comienza a comportarse de un modo extraño y a convertirse en algo irreconocible…
Cuando un oleoducto propuesto crea hostilidades entre los residentes de una pequeña ciudad, un guardabosques recién llegado debe mantener la paz después de que una tormenta de nieve confina a la gente del pueblo en un antiguo albergue. Pero cuando una criatura misteriosa comienza a aterrorizar al grupo, sus peores tendencias y prejuicios salen a la superficie, y el guardabosques debe mantener con vida a los residentes, tanto entre ellos como con el monstruo que los atormenta.
La lucha milenaria entre depredadores ha adoptado nuevas dimensiones de violencia. Ha nacido una nueva raza en nada comparable a ninguna otra conocida. Traicionada por los de su propio clan, la guerrera vampiro Selene (Kate Beckinsale), busca venganza. Para ello, decide descubrir la verdad sobre la identidad del primer Inmortal verdadero. No es Marcus, el rey de los vampiros como se creía, sino Alexander Corvinus, padre de Marcus y de su hermano gemelo William. Selene y el híbrido Michael (Scott Speedman), protagonistas de un amor prohibido, lucharán juntos contra el poderoso Marcus, quien está decidido a liberar a su hermano preso y usar la sed de sangre de éste para llegar a dominar el mundo.
Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en las profundidades de la Tierra: los aristocráticos y sofisticados vampiros y los brutales hombres-lobo (Lycans), cuya existencia siempre había formado parte del mundo de los mitos y las leyendas. Estas razas nocturnas son enemigas mortales y están condenadas a vivir en perpetua guerra hasta que sólo una de ellas sobreviva. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a Michael, un joven médico. Después de seguirlo por toda la ciudad, Selene entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, se interpone entre ellos y el médico. Mientras intenta salvar a Michael, descubre un plan de los Lycans para crear nuevas criaturas que combinen los poderes de ambas razas y carezcan de sus debilidades. Este proyecto, de hacerse realidad, favorecería a los Hombres-lobo.
