Kaleb está a punto de cumplir 30 años y nunca ha estado más solo. Está peleando con su hermana por un asunto de herencia y ha cortado los lazos con su mejor amigo. Apasionado por los animales exóticos, un día llega a casa con una araña venenosa y accidentalmente la deja escapar.
Desde 1940, los seres alienígenas conocidos como «GRAYS» han sido vistos en todo el mundo con la idea de que visitan nuestro planeta para estudiar nuestra especie y civilización antes de que finalmente ataquen … ¿pero qué sucede si nos equivocamos? ¿Qué pasa si solo están aquí para protegernos?. Después de que un meteorito cayera a la tierra despertando a una criatura extraterrestre, una joven es secuestrada por un alienígena «GRAY» para ayudarla a cazar y destruir a la criatura antes de que pueda alcanzar un segundo meteorito que cayó a la tierra décadas antes, desencadenando su infestación mortal en la tierra.
Cuando una nave exploradora Predator se estrella, aparece en un pueblo de Colorado. Los Aliens a bordo escapan y matan a todos los Predators excepto a uno. El último Predator superviviente debe ahora acabar con todos los Aliens, así como con el terrorífico Pred-Alien que fue engendrado en la anterior entrega. Mientras tanto, los habitantes del pueblo están siendo inutilmente atrapados en medio del último enfrentamiento entre estas dos criaturas míticas.