Lincoln Rhyme es un policía que está en silla de ruedas desde que le cayó una viga encima durante una investigación y lo dejó tetrapléjico. Un asesino en serie deja pistas que sólo Lincoln puede descrifrar, y éste contará con la ayuda de Amelia Donaghy para resolver el misterio creado por el asesino.
Joe ‘Deke’ Deacon, ayudante de sheriff del condado de Kern, es enviado a Los Angeles para lo que debería ser un caso rápido de recopilación de evidencias. Sin embargo, se ve involucrado en la búsqueda de un asesino en serie que aterroriza a la ciudad. Encabezando la investigación se encuentra el sargento del departamento del sheriff de Los Angeles, Jim Baxter, quien, impresionado por el instinto policial de Deke, le ayuda de manera extraoficial. Pero mientras siguen la pista al asesino, Baxter desconoce que la investigación desentierra partes del pasado de Deke que sacan a la luz secretos más peligrosos que el propio caso.
Will Graham (William Petersen) regresa a la policía persuadido por un compañero. Encargado de la difícil tarea de dar caza a un escurridizo asesino que ataca sólo los días de luna llena, Graham decide emplear métodos poco convencionales. De este modo, recurre al doctor Hannibal Lecter (Brian Cox), otro asesino en serie, para entrar en la mente del asesino, pero esto le llevará a estar expuesto a la inteligencia de un genio poniendo en peligro su salud mental.
El Asesino del Zodiaco mató, entre 1966 y 1978, a numerosas personas en San Francisco, al tiempo que enviaba a los medios de comunicación cartas con pistas. La acción se centra en las largas pesquisas de dos detectives que intentaron darle caza y en las investigaciones de dos periodistas que trataron de averiguar su identidad…