Lincoln Rhyme es un policía que está en silla de ruedas desde que le cayó una viga encima durante una investigación y lo dejó tetrapléjico. Un asesino en serie deja pistas que sólo Lincoln puede descrifrar, y éste contará con la ayuda de Amelia Donaghy para resolver el misterio creado por el asesino.
Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.